Las células proliferativas, quiescentes y fijas-postmitóticas pueden ser eliminadas en cualquier momento de su ciclo celular. Esta eliminación puede estar mediada por mecanismos internos celulares o por la acción de agentes externos. La apoptosis es el proceso por el cual una célula entra en degeneración y termina con su eliminación al activarse un mecanismo intracelular (un proceso interno). Por las peculiaridades que presenta, también es conocida como “suicidio celular” o “muerte celular programada” (MCP). La necrosis es el resultado de la muerte y eliminación de la célula, pero en este caso se produce como consecuencia de la acción de un agente externo (traumatismo, etc.).
Aunque la apoptosis y la necrosis tienen un final común, cual es la eliminación de la célula afectada, ambos procesos como ya hemos comentado, tienen un inicio o desencadenante diferente. Pero lo más característico de ambos es que los sistemas que empleará la célula para conducir a su muerte son diferentes y, su conocimiento ha producido un importante avance en el campo de la investigación de la longevidad celular.
La necrosis
La necrosis de una célula sucede cuando algún agente externo (traumatismo, tóxico, agentes infecciosos, etc.) actúa sobre ella induciendo su muerte. Las células que degeneran ocasionan una serie de reacciones locales que conducen a respuestas de tipo inflamatorio que son probablemente la manifestación más importante de este proceso.
La acción del agente inductor de la necrosis produce una alteración en las membranas plasmática y mitocondrial, donde se alojan las bombas iónicas (fundamentalmente de Na+, K+ y Ca++) que se encargan de mantener el adecuado equilibrio iónico intra-extracelular. Esta alteración en los sistemas homeostáticos dispara un mecanismo de defensa frente a la alteración de la homeostasis. Así, el núcleo de la célula comienza a transcribir ADN con información para la síntesis de proteínas protectoras de la célula (hsp – heat-shock proteins-, chaperonas). En ocasiones estas proteínas son capaces de restaurar las funciones celulares, pero en otras no y es entonces cuando la célula continuará de manera inevitable hacia su destrucción.
Los iones Na+ y Ca++ comienzan a entrar en la célula y son acompañados de agua, para mantener el equilibrio osmótico, lo que determina que los diversos organoides celulares (mitocondrias, retículo, etc.) sufran un proceso de hinchazón y fragmentación intracelular (Figura 5). Asimismo el citosol se llena de agua y electrolitos y, la célula en su conjunto sufre un proceso de turgencia general que conduce a una vacuolización, ruptura de la membrana citoplasmática e inicio de una reacción inflamatoria por la liberación de moléculas proinflamatorias (Edinger y Thompson, 2004).
Esquema que muestra las dos vías principales de muerte celular. La necrosis implica la eliminación celular por alteración de la homeostasis y lleva aparejada una reacción inflamatoria. La apoptosis o muerte celular programada (MCP) es un proceso más selectivo por el cual las células son eliminadas y no se acompaña de inflamación. En este caso los macrófagos de la zona fagocitan los restos celulares (cuerpos apoptóticos) (adaptada del Libro de Anatomía Patológica de Robbins, 2004).
Imagen tomada de http://ocw.unican.es/
Los macrófagos locales, células con capacidad fagocítica del tejido muerto, comienzan un proceso de fagocitosis para eliminar los restos celulares necróticos. Si la población celular en necrosis es muy elevada, puede ser necesario el reclutamiento de más células que actúen en el proceso de limpieza como son los monocitos, que abandonarán el torrente sanguíneo para ingresar en el tejido lesionado, donde se transforman en macrófagos para incrementar la fagocitosis. Esto se desarrolla en el contexto de una reacción inflamatoria y unido a otras manifestaciones producirá las expresiones clínicas (calor, dolor y rubor) y bioquímicas (liberación de interleucinas, etc.) ya conocidas. La necrosis tiene una significación funcional menos importante que la apoptosis, desde el punto de vista del envejecimiento.
La apoptosis
Desde el punto de vista del envejecimiento, el proceso de eliminación de células por apoptosis tiene una significación funcional más importante. Durante el desarrollo embrionario y en las fases posteriores además de la proliferación celular se produce, de forma fisiológica, un proceso de remodelación de los órganos de la economía que implica la muerte “programada” de numerosas células. Sin este proceso de muerte celular programada nuestro organismo tendría una morfología difícil de reconocer y probablemente muchas de sus funciones estarían comprometidas. Por medio de la MCP se eliminan células que después de haber cumplido sus funciones, fundamentalmente en el desarrollo, deben ser eliminadas.
Si bien, durante el desarrollo, el proceso de MCP era bien conocido, fueron los estudios de Kerr et al., 1972, los que mostraron que representaba la forma “natural” de eliminación de células a lo largo de toda la vida del organismo, incluido el envejecimiento. Estos autores sugirieron que la MCP que ocurría en el adulto debía denominarse apoptosis (del griego “caerse”), en semejanza a la caída otoñal de las hojas de los árboles.
Cuando lo observamos al microscopio el proceso de apoptosis se caracteriza por el hecho de que la célula adquiere una morfología arrugada a la cual se asocian cambios específicos en el núcleo y el citoplasma (Figura 5). El núcleo cambia notablemente de forma y se aprecia como la cromatina, que normalmente está en forma de eucromatina o cromatina dispersa (indica actividad transcripcional del ADN), comienza a concentrarse formando cromatina condensada o heterocromatina (indica que el ADN no está transcribiendo). Finalmente todo el núcleo se hace muy denso por la condensación total de la cromatina (falta total de actividad transcripcional del ADN). La consecuencia última de este proceso es la falta de síntesis de ARN mensajero, ribosómico y de transferencia, la imposibilidad de la síntesis de proteínas y la consiguiente muerte y fragmentación de la célula. Este proceso de fragmentación se manifiesta morfológicamente por la aparición de diferentes vesículas esféricas (cuerpos apoptóticos), rodeados de membrana celular, que contienen diversos organoides citoplasmáticos degenerados. Estos cuerpos apoptóticos van siendo fagocitados por los macrófagos sin ningún tipo de reacción inflamatoria acompañante. Esta ausencia de reacciones locales del tipo inflamatorio es fundamental para entender la “limpieza” biológica del proceso de apoptosis en contraposición al proceso de necrosis.
El mecanismo interno que constituye la muerte celular por apoptosis se puede desencadenar por estímulos de origen extracelular o intracelular. El estímulo extracelular más frecuente, durante el desarrollo, es la falta de factores tróficos encargados de mantener la funcionalidad celular (v. gr., factor de crecimiento neural –NGF–). Las señales extracelulares en el adulto, entre las que destacan las moléculas de la familia del factor de necrosis tumoral, activan la vía extrínseca de la apoptosis por medio de su unión a receptores específicos de la membrana celular (apoptosis mediada por receptor). Los estímulos intracelulares más típicos son: la expresión de mensajes genéticos de suicidio celular, la hipoxia celular o que la célula no pase los controles –check-points– para entrar en mitosis, como estudiaremos más adelante (capítulo dedicado a la reparación del ADN).
Sea cual sea el inductor de la apoptosis (extra o intracelular), la primera reacción por parte de la célula, es la expresión de genes para la síntesis de un tipo particular de proteínas con alta actividad enzimática (proteasas). Concretamente las primeras proteasas identificadas que actúan en la apoptosis son las del tipo ICE, así denominadas por su parecido estructural con la Interleukin-1 Converting Enzyme (actualmente se denomina caspasa 1 y se han identificado más de 11 tipos). Cuando estas proteasas se activan, actúan sobre otras proteínas celulares o sobre el ADN nuclear originando su destrucción.
Basándose en sus funciones proapoptóticas, las caspasas se han dividido en dos grupos: caspasas iniciadoras y caspasas efectoras. Las iniciadoras actúan sobre las efectoras que son en definitiva las que degradan múltiples sustratos, incluyendo proteínas estructurales y enzimáticas en el núcleo y el citoplasma celular. Además las mitocondrias se afectan por el daño apoptótico y se origina la liberación del citocromo-c y la formación de apoptosomas (complejos de proteínas conteniendo el citocromo-c). Una vez que se forma el apoptosoma se le une la caspasa-9, desencadenando una cascada de reacciones de proteolisis que conducen a la muerte celular.
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